Die Kirnitzsch, früher und heute noch dialektal auch Kirnscht oder Kirnsch genannt, entspringt im Lausitzer Bergland in Böhmen westlich des Dorfes Studánka (Schönborn) auf einer Höhe von 490 Metern und durchfließt auf ihrem Lauf nach Westen die Stadt Krásná Lípa (Schönlinde). Hinter dem Dorf Kyjov (Khaa) bahnt sie sich ihren Weg in engen Schluchten durch die Sandsteinfelsen der Böhmischen Schweiz; das wildromantische Tal ist auch als Khaatal (Kyjovske údoli) bekannt.
In der Talweitung des nach 1945 abgerissenen Ortes Hinterdaubitz (Zadní Doubice) mündet von Norden der Weißbach. Ihm folgt die Grenze zwischen Tschechien und Sachsen, die ab seiner Mündung für mehr als 8 Kilometer dem Lauf der Kirnitzsch folgt. In der Kirnitzschklamm ist der Bach, außer im Winter, bei der Oberen Schleuse angestaut; auf dem von Sandsteinfelsen gesäumten Stausee finden Kahnfahrten statt.
Am Ende der Klamm lagen einst das Grenzdorf Hinterdittersbach (Zadní Jetřichovice) und die Einschicht Kirnscht (Křinice). Die Kirnitzsch fließt nun in die Sächsische Schweiz, wo sie in der Niederen Schleuse nochmals gestaut werden kann. Nur wenige hundert Meter weiter nimmt sie den von links kommenden Dorfbach auf, welcher von Hinterhermsdorf kommt. Im nun folgenden eigentlichen engen Kirnitzschtal fließt sie einige Zeit in nordwestliche Richtung, und nach mehreren Kilometern Fließstrecke stößt sie auf die Schandauer Straße, zu der sie nunmehr parallel bis Bad Schandau fließen wird. Bei der Buschmühle nimmt sie rechtsseitig den von Ottendorf kommenden Dorfbach auf.
Etwas weiter passiert sie die Neumannmühle. Südwestlich der Kirnitzsch befindet sich nun das Massiv der Affensteine. Ein Stück weiter nimmt sie, nahe der Lichtenhainer Mühle, rechtsseitig den Knechtsbach auf, welcher einer der saubersten Bäche im Elbsandsteingebirge ist. Sie fließt nun in überwiegend westlicher Richtung nordwestlich vorbei am Felsentor Kuhstall und passiert nach kurzer Zeit den Lichtenhainer Wasserfall, ab dem sie über 8 Kilometer von der Kirnitzschtalbahn begleitet wird. Etwas weiter westlich nimmt sie den Beutenbach auf, welcher den künstlich angelegten Beuthenfall speist.
In dem engen Tal tun sich im weiteren Verlauf immer wieder Felsen an den Berghängen auf, zwischen den Felsen bahnen sich meist namenlose Zuflüsse durch tiefe Schluchten ihren Weg zur Kirnitzsch. Nachdem Mittelndorfer- und Ostrauer Mühle passiert wurden, erreicht die Kirnitzsch nach wenigen Kilometern weiter Fließstrecke die Stadt Bad Schandau. Dort durchfließt sie den Kurpark, wendet sich in östlicher Richtung am Rande ihres natürlichen Schüttungskegels um den historischen Stadtkern und mündet schließlich auf einer Höhe von 116 m ü. NHN von rechts in die dort von Südosten kommende Elbe.
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